การสังเคราะห์ 4-เมทอกซีซินนามิลแอลกอฮอล์ และอนุพันธ์โดยลิเทียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์: การศึกษาการเกิดผลิตภัณฑ์ จากกระบวนการรีดักชัน ด้วยวิธีวิเคราะห์ qNMR

บทคัดย่อ

วัตถุประสงค์และที่มา : ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติสามารถได้รับจากการสังเคราะห์ ไม่ว่าจะเพื่อเพิ่มปริมาณ หรือปรับปรุงคุณภาพ สาร 4-methoxycinnamyl alcohol ซึ่งพบใน Etlingera pavieana (Pierre ex Gagnep.) R.M.Sm. ซึ่งเป็นสารเป้าหมายของการสังเคราะห์ ในงานวิจัยนี้ เพื่อใช้เป็นสารตั้งต้นสำหรับสังเคราะห์ 4-methoxycinnamyl p-coumarate (MCC) ซึ่งเป็นสารที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพที่น่าสนใจทั้งในด้านเภสัชกรรมและด้านเครื่องสำอาง  แต่ปัญหาที่พบในการสังเคราะห์สาร  4-methoxycinnamyl alcohol ผ่านปฏิกิริยารีดักชันของ 4-methoxycinnamic acid ด้วยลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ นั้น เกิดผลิตภัณฑ์ข้างเคียง เนื่องจากพันธะคู่จะถูกรีดิวซ์ไปด้วย จึงทำให้ได้รับผลิตภัณฑ์หลักน้อย และการทำบริสุทธิ์นั้นเป็นไปได้ยาก ดังนั้นงานวิจัยนี้ จะศึกษาการปรับสภาวะของปฏิกิริยา เพื่อลดการเกิดผลิตภัณฑ์ข้างเคียงรวมถึงการสังเคราะห์อนุพันธ์ของ 4-methoxycinnamyl alcohol  ภายใต้สภาวะมาตรฐาน โดยการวิเคราะห์ร้อยละผลิตภัณฑ์ทำโดยเทคนิค quantitative Nuclear Magnetic Resonance (qNMR) ซึ่งมี acetanilide เป็นสารมาตรฐานภายใน

วิธีดำเนินงานวิจัย : ทำการหาสภาวะที่เหมาะสมในการสังเคราะห์สาร 4-methoxycinnamyl alcohol ควบคุมปัจจัยในการทำปฏิกิริยา ได้แก่ ปริมาณของลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ เวลา และอุณหภูมิ เริ่มต้นที่ปริมาณของลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ เท่ากับ 0.5 equiv. โดยเพิ่มครั้งละ 0.5 equiv. ทำปฏิกิริยาภายใต้แก๊สอาร์กอน อุณหภูมิห้อง ถึง 0°C เป็นเวลา 4 ถึง 24 ชั่วโมง และเมื่อได้สภาวะที่เหมาะสม หรือสภาวะมาตรฐาน ต่อมาจึงนำสภาวะดังกล่าวมาสังเคราะห์อนุพันธ์ โดยเปลี่ยนหมู่แทนที่ของสาร 4-methoxycinnamyl alcohol ที่ตำแหน่ง para เป็น hydrogen (H; cinnamic acid), hydroxy group (OH; coumaric acid) และ O-tetrahydropyranyl group (OTHP; 4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cinnamic acid)  สุดท้ายทำการวิเคราะห์ร้อยละผลิตภัณฑ์ทั้งผลิตภัณฑ์หลัก และข้างเคียง ผ่านเทคนิค quantitative Nuclear Magnetic Resonance (qNMR) ซึ่งมี acetanilide เป็นสารมาตรฐานภายใน

ผลการวิจัย : จากผลการทดลองพบว่า ณ ที่เวลา และอุณหภูมิเดียวกันเมื่อเพิ่มปริมาณของลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ ขึ้นเรื่อย ๆ ทำให้ปฏิกิริยาเกิดไปทางผลิตภัณฑ์ข้างเคียงมากขึ้น  จึงทำการเพิ่มเวลาและให้ปริมาณลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์คงที่ 0.2 equiv. ที่อุณหภูมิห้อง พบว่าปฏิกิริยาเกิดไปทางผลิตภัณฑ์ข้างเคียงมากขึ้น ดังนั้น เวลา และปริมาณลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ จึงเป็น 2 ปัจจัยแรกที่เป็นข้อสังเกต ต่อมาจึงทำการลดอุณหภูมิลงเป็น 0°C ให้ปริมาณลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ เท่าเดิม ที่เวลาเริ่มต้น 4 ชั่วโมง พบว่าปฏิกิริยาเกิดไปทางผลิตภัณฑ์หลักมากขึ้น จึงเพิ่มปริมาณลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ เป็น 3.0 equiv. พบว่าร้อยละผลิตภัณฑ์หลักมากขึ้น แต่เมื่อเพิ่มเวลาขึ้นอีกเป็น 8 ชั่วโมง ได้รับร้อยละผลิตภัณฑ์  ไม่แตกต่างกันมากนัก อุณหภูมิจึงเป็นอีกปัจจัยที่สำคัญ ดังนั้น ที่ปริมาณลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ 3.0 equiv. อุณหภูมิ 0°C เวลา 4 ชั่วโมง จึงถูกเลือกเป็นสภาวะมาตรฐาน แต่เมื่อนำสภาวะนี้ไปสังเคราะห์อนุพันธ์พบว่า ได้รับร้อยละผลิตภัณฑ์หลักอยู่ในระดับน้อย ถึงปานกลาง โดยมีผลิตภัณฑ์ข้างเคียงปะปนในปริมาณเล็กน้อย ซึ่งเป็นผลจากการเกิด resonance และ steric effect ของหมู่ให้อิเล็กตรอน และโครงสร้างของสาร

สรุปผลการวิจัย : การสังเคราะห์ 4-methoxycinnamyl alcohol ผ่านปฏิกิริยารีดักชันภายใต้บรรยากาศแก๊สอาร์กอน โดยใช้ลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ พบว่า การลดอุณหภูมิจะช่วยลดปฏิกิริยารีดักชันที่พันธะคู่แต่จะไม่เพิ่มการเลือกเกิดที่หมู่คาร์บอกซิล อย่างมีนัยสำคัญ ขณะที่การเพิ่มปริมาณลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ และระยะเวลาจะช่วยเพิ่มการรีดิวส์ที่หมู่คาร์บอกซิล และร้อยละผลิตภัณฑ์ ในทางตรงกันข้ามถ้าเวลานานเกินไป อาจเกิดปฏิกิริยาต่อเนื่องหรือสารตั้งต้น สภาวะที่เหมาะสมที่สุดคือลิเธียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ 3.0 equiv. ที่ 0°C นาน 4 ชั่วโมง ซึ่งให้ร้อยละผลิตภัณฑ์หลักระดับปานกลาง และมีผลิตภัณฑ์ข้างเคียงน้อย อย่างไรก็ตาม สภาวะนี้ยังไม่เหมาะสมสำหรับการสังเคราะห์อนุพันธ์เนื่องจากโครงสร้างและหมู่แทนที่มีผลต่อร้อยละผลผลิต ในการศึกษาปัจจัยเพิ่มเติมของงานวิจัยนี้ เช่น การใช้สารรีดิวซ์ทางเลือก หรือกลยุทธ์ในการปกป้องหมู่ฟังก์ชัน อาจช่วยเพิ่มผลผลิตของผลิตภัณฑ์หลัก และลดการเกิดผลิตภัณฑ์ข้างเคียงได้ งานวิจัยนี้ให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับอิทธิพลของสภาวะปฏิกิริยาต่อการเลือกเกิดปฏิกิริยารีดักชัน ซึ่งสามารถนำไปประยุกต์ใช้กับกระบวนการสังเคราะห์ที่คล้ายกันในด้านเคมีผลิตภัณฑ์ธรรมชาติและเภสัชกรรม